Città-isola, cantata e omaggiata da poeti, pittori e architetti insigni, affonda le sue origini nell'età etrusca: i resti archeologici attestano la presenza di un centro abitato "lagunare" all'interno del corso meandriforme del Mincio. Anche la leggenda - ricordata da Virgilio nell'Eneide - assegna la fondazione della città a Bianore/Ocno, figlio dell'indovina Manto (da cui il nome latino Mantua) e del dio Tevere. Secondo un'altra teoria, Mantova trae invece l'origine del suo nome da Manth, dio etrusco signore dei morti.
In epoca romana, Mantua presentava un abitato ortogonale concentrato attorno all'attuale piazza Sordello, arricchito da domus lussuose - i preziosi mosaici di una di queste sono stati riportati alla luce di recente - e cinto da mura. Caduto l'Impero Romano, Mantova fu teatro a più riprese delle invasioni barbariche (Goti, Bizantini, Longobardi e Franchi). Intorno all'anno Mille, entrò a far parte per lungo tempo dei possedimenti dei Canossa. Bonifacio III la eleva a capitale: quando viene assassinato, gli succede la figlia nata a Mantova nel 1046, la contessa Matilde, abile mediatrice nella lotta tra l'Impero e la Chiesa. Nel 1115, anno di morte della Contessa, la città si costituisce in libero Comune.
Dopo pochi anni, nel 1187 Alberto Pitentino insigne ingegnere idraulico, progetta una colossale regimentazione del Mincio attraverso dighe e argini, che permette alla città di restare costantemente circondata e protetta da quattro laghi (oltre agli attuali esisteva il Lago di Paiolo). Nel 1273 è la famiglia dei Bonacolsi a governare la città tra alterne vicende fino all'arrivo nel 1328 dei Corradi di Gonzaga, passati alla storia come Gonzaga.
Questi dettero il via a una delle Signorie più celebri nel Rinascimento italiano, invitando presso la loro corte gli artisti più importanti del momento (Mantegna, Giulio Romano, Alberti, etc). Per lungo tempo i Gonzaga detengono una supremazia culturale ed economica
Nel 1627 il ducato passa ai Gonzaga-Nevers francesi; qualche anno dopo Mantova viene saccheggiata dai Lanzichenecchi che diffondono la peste. Dopo anni di politica inadeguata, il Ducato decade nel 1707 alla morte di Ferdinando Carlo, l'ultimo erede, e passa alla casa d'Austria, venendo unito nel 1745 alla Stato di Milano.
Nel 1815 gli austriaci riprendono il possesso di Mantova che diventa un caposaldo del famoso quadrilatero (oltre a Peschiera, Verona e Legnago). Da questa dominazione nacquero i moti liberali generalizzati a tutta l'Italia settentrionale che sfociarono nel Risorgimento. Da allora la storia di Mantova si riallaccia a quella d'Italia.
La città stessa rimane testimone di questa lunga storia, e i suoi monumenti ne sono i protagonisti: la romanica Rotonda di S. Lorenzo racconta dei Canossa, mentre i palazzi attorno a piazza Sordello e a Piazza delle Erbe sono emblema del passaggio dall'epoca comunale a quella dei Gonzaga: il Palazzo Ducale, una città-palazzo che conserva celeberrimi capolavori (La Camera degli Sposi del Mantegna, all'interno del Castello di San Giorgio), il Duomo, Palazzo della Ragione (XIII sec) e Palazzo del Podestà (XII), monumentali simboli della città comunale. Sempre di epoca gonzaghesca la Chiesa di S. Andrea, il Tempio e il Palazzo di San Sebastiano, la casa del Mantegna fino ad arrivare allo splendido Palazzo Te, villa "di svago" dei Gonzaga.
Il parco periurbano - polmone verde con piste ciclabili e percorsi di natura - oggi abbraccia la città, che pare galleggiare sui laghi, tra le Valli del Mincio e la riserva naturale della Vallazza, ancorata alla terraferma dal ponte di San Giorgio: il viaggiatore che arriva da questo versante della città, gode di uno degli skyline piu suggestivi al mondo.
Mantova è Bene Patrimonio Mondiale UNESCO, unita alla città di Sabbioneta.